Thalidomide : Retour d’un médicament au passé sombre

Par Angelique Amo, Futura Gattobigio, Ludivine Guillet et Margaux Sivori

Mots clés : Billets de Blog, Bionum, MEG

1961, un scandale éclate. Une vague de malformations des membres affecte de nombreux nouveau-nés. Le point commun entre tous ces cas dramatiques : la prise par leurs mères d’un anti-nauséeux, le thalidomide. Soixante ans après cette tragédie, la molécule revient sur le marché pour le traitement de certains cancers. Comment comprendre les multiples effets de ce médicament ? Bernadette, l’une des mères affectées par la tragédie, s’inquiète de la remise du thalidomide sur le marché.

Avertissement : L’histoire de ce billet est fictive, bien qu’elle ait un but informatif. Si vous souffrez d’un cancer, la personne la plus renseignée sur le sujet et votre cas reste votre médecin, n’hésitez pas à le solliciter si vous avez la moindre question.

Comme chaque matin, Bernadette, 82 ans, s’informe des actualités sur Internet. Aujourd’hui, un article retient plus particulièrement son attention. Celui-ci explique le retour d’un médicament, le thalidomide, pour le traitement des cancers. Bernadette est choquée. Quel monstre pourrait remettre en vente LA molécule responsable d’une des plus grandes tragédies médicamenteuses du 20ème siècle ?!

En effet, au début des années 60, entre 10 000 et 12 000 femmes ont accouché d’un enfant malformé suite à la prise de thalidomide, bouleversant leur vie et celle de leur famille. Bernadette fait partie de ces femmes. Il y a 60 ans, elle vivait en Allemagne, avec son premier fils et son mari, Pierre. Lors de sa seconde grossesse, prise de violentes nausées, elle avait consulté son médecin qui lui avait prescrit un remède miracle : deux à trois cachets de thalidomide par jour. Effectivement, l’effet du médicament était très rapide et en un rien de temps, elle se sentait relaxée. A l’exception des premiers mois, la suite de sa grossesse s’était déroulée sans problème particulier. Mais lors de l’accouchement, Bernadette et Pierre avaient été abattus en découvrant que leur enfant n’avait pas de bras.

Bernadette avait été partagée entre colère et inquiétude. Ce qui l’avait le plus rongé, c’était la culpabilité qu’elle avait ressentie envers le sort de son enfant, Jean. Ce bébé ne s’était pas développé correctement et elle avait pensé être la seule responsable puisque c’était dans son ventre qu’il avait grandi. Malgré ces remords, les deux jeunes parents avaient élevé Jean avec amour et bienveillance. La colère de Bernadette avait été tempérée par la patience de son mari, qui répétait sans cesse qu’elle n’y était pour rien. En suivant l’exemple d’un père canadien, Pierre lui avait même confectionné un casque, pour que Jean, très cascadeur comme son frère, puisse marcher et courir comme les autres enfants, sans craindre la chute.

Pour les deux ans de Jean, une annonce dans la presse avait retenu l’attention des parents. Un pédiatre, le docteur Lenz, cherchait des femmes ayant mis au monde un enfant né sans membres. Il avait constaté une recrudescence des naissances d’enfants malformés au cours des deux années passées. Les informations récoltées par le docteur Lenz auprès de plusieurs mères avaient révélé un point commun : toutes avaient pris du thalidomide durant leur grossesse, ce médicament semblait donc être responsable de l’absence ou de la déformation de certains membres de milliers d’enfants, dont Jean. Ainsi, Bernadette se rendit compte que, si ce médicament miracle, lui avait à l’époque permis d’écarter ses nausées, il avait eu une action toute autre sur l’enfant qu’elle portait.

Avec une association de victimes, ils avaient mené un procès contre La Chemie Grünenthal, l’entreprise qui avait synthétisé et commercialisé le médicament. Mais la justice avait estimé que cette dernière n’avait qu’une faible responsabilité dans l’affaire. Ne comprenant pas ce jugement, ils avaient préféré fermer ce chapitre et se consacrer à leurs enfants. Depuis, beaucoup de temps s’était écoulé et le thalidomide était devenu un sujet tabou dans la famille. Plus personne n’avait voulu en parler.

Mais là, le retour sur le marché du médicament, c’en est trop pour Bernadette ! D’autant plus qu’Elise, sa petite fille, lui a annoncé quelques semaines plus tôt qu’elle attendait son premier enfant. Sous le coup de la colère, elle envoie alors un message à sa petite fille.

Elise habite à deux pas de chez sa grand-mère. Elle prend un manteau et se rend alors directement chez Bernadette.

Bon, alors, comment va ce bébé ?
Il va très bien, je suis allée chez le médecin la semaine dernière et il nous a dit que tout était parfait !

Elle pousse un soupir avant de reprendre.

Elise, ne fais pas confiance aux médecins, je te l’ai déjà dit !
Mais qu’est-ce que tu es encore allée chercher sur Internet Mamie ?
En fait, je regardais les actualités et je suis tombée sur un article qui parlait du thalidomide. Je ne t’en ai jamais trop parlé, mais…
Mamie, je sais que c’est en raison de la prise de ce médicament que Tonton Jean est né avec des malformations. Je suis biologiste, je m’y suis déjà intéressée.
Et tu es au courant qu’ils le réutilisent dans le traitement de cancers ?! C’est n’importe quoi !
Oui je l’ai vu, ça fait plusieurs années déjà…
Et tu trouves ça normal ?! Enfin, c’est bien beau de s’excuser 50 ans après et ensuite de le remettre sur le marché !
Tu as bien raison de t’inquiéter Mamie mais aujourd’hui, le thalidomide est prescrit dans un cadre totalement différent. Tu sais, tous les médecins ne sont pas des escrocs. Mais je comprends que tu sois en colère.
Et qu’est-ce qui est différent aujourd’hui ?
Toutes les procédures ! Maintenant, avant qu’un médicament soit mis sur le marché tout est beaucoup plus stricte et encadré, et il y a beaucoup plus de recherches. D’ailleurs, je sais qu’un registre a été créé permettant de surveiller la fréquence des malformations dans le pays. Maintenant, quand on observe une augmentation des cas, des enquêtes sont menées pour trouver l’origine du problème. Malheureusement, tout ça s’est mis en place seulement après ce gros drame.
Mais c’est bien la même molécule. Si à l’époque elle a causé plein de dégâts, elle continuera à le faire, tu es bien d’accord avec moi !
Je comprends que tu penses ça mais ce n’est pas le cas. Aujourd’hui, avant de prescrire un médicament on fait des essais thérapeutiques différents ou on les interprète différemment. Lors des essais thérapeutiques à l’époque, ils ne s’étaient pas aperçus qu’il pouvait causer des malformations. Ils avaient certes fait des essais sur des rats, mais les rongeurs ne sont pas des êtres humains. Et ce n’était même pas des femelles enceintes ! En plus, on pensait que le fœtus était protégé par le placenta tandis qu’aujourd’hui on sait que c’est faux et c’est pour ça qu’on n’analyse pas les résultats de la même façon…
Mais le thalidomide est toujours aussi dangereux…
Oui mais maintenant on sait comment le thalidomide agit, alors on peut mieux l’utiliser. En fait, il existe deux formes de la molécule et chaque forme a une action différente. C’est comme tes mains, on dirait qu’elles sont pareilles mais pourtant, tu ne peux pas mettre ta main droite dans ton gant gauche. Eh bien, pour le thalidomide, il y a une forme anti-nauséeuse et une forme tératogène, et c’est cette forme qui provoque les malformations.
Ça veut dire qu’aujourd’hui ils ont réussi à isoler la forme anti-nauséeuse pour soigner le cancer alors qu’à l’époque ils nous donnaient les deux ?
En fait, non. Même si on pouvait ne donner qu’une seule forme à l’organisme, la moitié se transformerait en l’autre forme. C’est d’ailleurs pour ça que des scientifiques cherchent des molécules ressemblant au thalidomide qui eux n’auraient pas cette forme tératogène.
Dans ce cas pourquoi réutiliser le thalidomide si on ne maîtrise toujours pas ce qu’on donne aux gens pour les soigner ! On leur donne le même poison qu’avant en fait !
Je comprends ta colère Mamie, mais c’est plus compliqué que ça. Le thalidomide réprime la formation des vaisseaux sanguins ce qui entraîne des effets graves sur le fœtus, mais pas sur l’adulte
Oui mais concrètement, comment un médicament peut empêcher des vaisseaux de se former ?
Alors, attends.

Elise cherche sur son téléphone un schéma qui pourrait l’aider à expliquer.

Ah, tiens, tu vois ce petit truc orange, c’est un facteur de croissance. En gros ce sont des petits messagers qui disent aux cellules sanguines de se multiplier pour que le bébé ait plus de vaisseaux dans tout son corps.
Ils font du bon boulot alors, mais ce vilain thalidomide, il est contre eux c’est ça ?
Oui mais il n’agit pas directement sur eux. Regarde, ces facteurs de croissance sont produits quand il y en a besoin, ça veut dire que leur fabrication est régulée. C’est une protéine, une petite brique qui donne à la cellule sa forme et ses fonctions, appelée cereblon qui fait ce travail de régulation. Son travail c’est de mettre des étiquettes sur les protéines dont la cellule n’a pas besoin, qui sont ensuite envoyées à la poubelle pour être dégradées. En gros, il fait le tri dans la cellule. Ces protéines inutiles bloquent la fabrication des facteurs de croissance. Du coup, une fois que le cereblon a donné l’ordre de les jeter, les cellules vont pouvoir fabriquer les facteurs de croissance et les vaisseaux vont pouvoir croître.
Et le thalidomide met le bazar dans toute cette belle organisation…
Oui malheureusement c’est ça. Regarde ce schéma-là.

Le thalidomide s’accroche au cereblon et l’empêche de faire son travail. Du coup, les protéines inutiles ne sont pas dégradées et donc il n’y a plus de formation de vaisseaux sanguins. Et en absence de ces derniers, les cellules des membres n’ont pas les nutriments et l’oxygène nécessaires à leur multiplication.

Ah donc tu es d’accord avec moi Elise, ce médicament est très dangereux ! Il a empêché les vaisseaux sanguins de ton tonton de se former !
Et ça aurait pu être pire, ça dépend du moment où le médicament est pris. En fait tu vois, un embryon se forme petit à petit. D’abord un plan de symétrie entre la droite et la gauche apparaît. Ensuite, la plupart des organes comme le foie ou le cœur se forment. Et c’est seulement après que les membres apparaissent. Et en général, ce moment correspond à la période pendant laquelle les nausées se manifestent. C’est à ce stade là que tu as dû commencer à prendre ton traitement, causant la malformation des bras de Tonton Jean.
Donc le thalidomide c’est pas bien pour les femmes enceintes mais est-ce que c’est pas bien tout court ? Elle est horrible cette molécule, alors pourquoi on l’utilise ? Pourquoi les médecins continuent à prescrire ça ?
Parce qu’ils se sont rendu compte qu’elle pouvait avoir des bénéfices pour les malades dans le cas des myélomes multiples.
C’est quoi ça le myélome multiple ?
Un myélome c’est un type de cancer de la moelle osseuse dans lequel les plasmocytes se multiplient trop.
Les plasmo quoi ????
Tu vois les globules blancs…
Euh non plus…
Les globules blancs ce sont les cellules qui produisent des anticorps pour combattre les infections. Et bien les plasmocytes sont un type de globule blanc et dans le myélome, ces plasmocytes prolifèrent beaucoup trop.
Et pourquoi ça devient problématique ? Dans ce cas, on doit être mieux protégé des infections, non ?
Et non ! Comme pour toutes les bonnes choses, il ne faut pas en abuser ! Trop, ce n’est pas bien, parce que ces plasmocytes ne sont pas normaux.

Elise cherche un autre schéma puis reprend :

Ah, tiens, regarde ce schéma !

Dans la moelle osseuse, il y a des globules rouges et des plasmocytes qui produisent des anticorps, tous différents, pour reconnaître pleins d’infections différentes. Dans ce cas, tout va bien.

Mais sur l’autre schéma avec le cas du cancer, il n’y a plus d’anticorps…
Oui c’est ça, dans le myélome, tu vois qu’on n’a qu’un seul type de plasmocytes qui proviennent d’une même cellule initiale qui prolifère beaucoup. Ces plasmocytes sont anormaux, et ne produisent pas d’anticorps, l’organisme ne peut plus se défendre. Ils prennent aussi la place des globules rouges et des plaquettes. Cela cause des problèmes d’anémie, ou des saignements prolongés des plaies. Les plasmocytes produisent également un produit qui favorise la destruction des os, ce qui les rend facilement cassables.
Oui mais je ne vois toujours pas pourquoi des patients le prennent encore ! Ce n’est pas normal, on ne peut pas prendre autant de risques !
Tu sais Mamie, pour n’importe quel médicament, les entreprises pharmaceutiques doivent peser la balance bénéfices/risques. Si un médicament a plein de cibles permettant de répondre aux problèmes, il peut aussi être responsable d’effets secondaires. Les médecins et les entreprises pharmaceutiques essayent donc de trouver le meilleur compromis pour améliorer la vie des patients. Et c’est aussi pour cela que des recherches sont encore menées sur le thalidomide.
Et elles disent quoi ces recherches ? On sait comment le thalidomide agit sur le cancer ?
Oui en partie, et c’est aussi pour ça que les médecins peuvent le prescrire. Ah, regarde, tu sais tout à l’heure je t’ai dit que les vaisseaux sanguins apportent des nutriments et de l’oxygène aux cellules normales pour qu’elles survivent et se multiplient, et bien c’est pareil pour les cellules cancéreuses. Et pour déclencher la formation de ces vaisseaux, des facteurs de croissance sont envoyés.

Du coup, on pense que le thalidomide bloque ces messages ce qui perturbe la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs et, empêche la croissance tumorale. En plus, le thalidomide bloque des messagers de l’invasion et de la migration des tumeurs. Regarde, tout est schématisé là-dessus.

Ah oui c’est vraiment difficile de comprendre son action ! Et cette flèche sans la pointe elle veut dire quoi ?
Ah, ça ! Ça indique une inhibition. Et les autres montrent une activation. Mais tu vois il y a une croix dessus pour dire que le thalidomide est contre cet effet. Tu te souviens, tout à l’heure je t’ai parlé des cellules immunitaires qui nous défendent contre les agressions. Et bien le cancer est considéré comme une attaque par notre corps. Il va donc se défendre. Malheureusement, la tumeur est très résistante. Donc une des stratégies pour traiter le cancer est de produire beaucoup de défenseurs pour qu’ils éliminent la tumeur. Et ça tombe bien, parce que le thalidomide stimule justement la réponse immunitaire orientée face au cancer.
Le thalidomide a vraiment des actions très très différentes ! Dans certains cas c’est un poison mais dans d’autres peut-être pas ! Mais du coup est ce que tu sais s’il est beaucoup utilisé ?
Le thalidomide est prescrit dans des cas très précis pour traiter les myélomes multiples chez le patient de plus de 65 ans. Souvent on ne peut pas leur faire d’autogreffe ou leur état ne permet pas de les traiter par une chimiothérapie à haute dose. Il existe d’autres cas de myélomes multiples dans lesquels le thalidomide est prescrit mais les critères sont encore plus précis et trop compliqués pour que je puisse t’expliquer tout de suite. Dans tous les cas, ne t’inquiète pas, le thalidomide n’est pas prescrit aux jeunes femmes qui sont susceptibles d’avoir un enfant.

Le téléphone d’Elise sonne, ce qui interrompt la conversation des deux femmes. Bernadette s’affale sur son fauteuil et ferme les yeux. Sa discussion avec sa petite fille l’a épuisée. Toute la colère qu’elle ressent envers le thalidomide ne s’est pas envolée, mais elle peut comprendre, à contre-coeur, son utilisation actuelle. Elle en veut toujours à cette entreprise pharmaceutique qui n’a pas pris de précautions suffisantes avant de mettre cette molécule en vente. Mais elle admet qu’il est très difficile d’anticiper les effets d’un médicament. Si elle continue à se méfier des médecins, elle regrette finalement qu’ils ne les aient pas suffisamment accompagnées. Elle aurait apprécié qu’ils lui fournissent toutes ces informations des années plus tôt, pour pouvoir répondre aux questions de son fils sur l’origine de sa différence.

Sites web :

– Site Internet de l’Association canadienne des victimes de la thalidomide Consulté entre octobre et novembre 2019 sur https://thalidomide.ca/

-Lefigaro.fr, Actualité Santé > Santé Publique – Publié le 01/09/2012 – 50 ans après, le fabricant de la thalidomide s’excuse – Consulté en novembre 2019 sur http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/09/01/18929-50-ans-apres-fabricant-thalidomide-sexcuse

– Société Chimique de France – Publié en 2017 – Thalidomide. Consulté en octobre 2019 sur http://www.societechimiquedefrance.fr/Thalidomide.html

– Aurélia Delbecq, Louise Ducoulombier, Hortense Ramat, Hugo Rémy – Publié en 2016 – L’Utilisation des énantiomères dans le domaine médical. Consulté en octobre 2019 sur https://enantiomeres.wixsite.com/tpemarcq/le-scandale-de-la-thalidomide

– Cécile Dumas, Sciences-et-Avenir.fr – Publié le 12/03/10 – Thalidomide, les secrets bien gardés d’un poison. Consulté en septembre 2019 sur https://www.sciencesetavenir.fr/fondamental/thalidomide-les-secrets-bien-gardes-d-un-poison_22550

– Uniprot – Cereblon. Consulté en novembre 2019 sur https://www.uniprot.org/uniprot/Q96SW2

– Collaboratif, Wikipédia – Myélomes multiples. Consulté en octobre 2019 sur https://fr.wikipedia.org/wiki/My%C3%A9lome_multiple

– Site Internet de l’Association française des malades du myélome multiple (AF3M) : www.af3m.org

Vidéos:

-Clément Hartmann, L’Express – Publié le 27/06/2016 – L’histoire du Thalidomide. Consulté en septembre 2019 sur https://blogs.lexpress.fr/climen-video-sante/2016/06/27/lhistoire-du-thalidomide/

-Harold Evans (2014) – Une Lutte en Enfer [documentaire] – Documentaire société et culture. Retrace le combat mené par Harold Evans afin d’exposer la vérité sur le thalidomide en Angleterre. Disponible sur https://www.netflix.com/fr/title/80104330

Articles scientifiques :

E. Laffitte – Thalidomide : un vieux médicament aux nouvelles indications – Rev Med Suisse- volume 1. 30324. 2005

Vargesson N – Thalidomide-induced limb defects: resolving a 50-year-old puzzle – Bioessays. 2009 Dec;31(12):1327-36. DOI: 10.1002/bies.200900103.

Vargesson N – Thalidomide Embryopathy: An Enigmatic Challenge – Hindawi- Volume 2013 . Article ID 241016. 18 pages. DOI: 10.1155/2013/241016

Qinglin Shi and Lijuan Chen – Cereblon: A Protein Crucial to the Multiple Functions of Immunomodulatory Drugs as well as Cell Metabolism and Disease Generation – J Immunol Res. 2017:9130608. DOI: 10.1155/2017/9130608.