Douleur neuropathique… Un récepteur qui tape sur les nerfs

Par Emmanuel Cazottes, Agathe Lafont, Amelia Lalou et Anaïs Le Ven

Mots clés : Bionum, MEG
Etiquettes: Affection Chronique, douleurs neuropathiques, FLT3, Leucémie Myéloïde Aiguë

La sensation de douleur est le plus souvent associée à une lésion corporelle physique, mettant ainsi notre organisme en alerte. A contrario, pour les douleurs dites neuropathiques, aucune lésion n’est généralement associée à cette sensation. De fait, la pathologie est difficile à diagnostiquer et encore plus à étudier.
Cependant, la découverte du récepteur FLT3 pourrait tout changer.

Sujet réalisé par Emmanuel Cazottes, Agathe Lafont, Amélia Lalou et Anaïs Leven.

Georgette, 73 ans et la vigueur d’antan, se lève un matin la jambe saisie de douleurs. Ce n’est pourtant pas dans ses habitudes de l’entendre se plaindre, mais suite à une opération visant à traiter une descente d’organes (lorsque les organes du pelvis ne sont plus soutenus et “descendent” dans le bassin), son ressenti au niveau de la cuisse n’est plus le même.

À cause d’une compression prolongée du nerf fémoral, Georgette souffre désormais d’une affection chronique non associée à une lésion détectable, que l’on qualifie de “douleur neuropathique”.

L’OMS désigne la douleur comme une « expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou décrites en fonction de tels dommages » (1), excluant donc les douleurs neuropathiques, ce qui engendre une difficulté, pour les patients comme Georgette, à être reconnus comme souffrants. Néanmoins, tout comme elle, 7 à 8% des adultes de la population générale souffrent de douleurs chroniques à caractère neuropathique.

LE RAPPEL
DES FAITS

– Près de 30% de la population est victime de douleurs chroniques.
D’après une vaste étude française menée auprès de 30 155 personnes représentatives de la population générale (2)

– Selon cette même étude, l’incidence des douleurs chroniques augmente avec l’âge.

– Dans les deux tiers des cas, les douleurs sont d’intensité modérée à sévère.

– Elles affectent davantage les femmes et les catégories socioprofessionnelles les moins favorisées.

– Ces douleurs touchent davantage des personnes ayant des professions manuelles et vivant en milieu rural.

La découverte d’un nouveau récepteur (molécule à laquelle se lie une autre molécule complémentaire, le ligand, pour effectuer son action dans le corps), qui serait impliqué dans les douleurs neuropathiques, fait alors naître une lueur d’espoir à cette situation : nous pouvons désormais comprendre les mécanismes de cette affliction !

C’EST BIEN QUAND ÇA FAIT MAL

La douleur aiguë est un mécanisme physiologique extrêmement important et bénéfique chez les organismes (3) : c’est un signal d’alarme ! C’est ce qui permettait à Georgette de savoir que quelque chose n’allait pas avant son opération.

Et c’est bien !

Ce mécanisme permet à l’organisme de réagir et de se protéger face à des agressions chimiques, mécaniques ou thermiques potentiellement dangereuses. C’est pour cela que l’on dit souvent que les maladies les plus graves sont celles qui ne s’accompagnent d’aucun signe annonciateur ! Sans signal, difficile de savoir que notre corps est en difficulté.

Lorsqu’une douleur persiste, même en absence d’agressions, on a véritablement affaire à un dysfonctionnement de ce signal d’alarme. La douleur n’est plus un indicateur informatif d’une agression. On parle alors de douleur chronique.

Illustration par Amélia.

Pour mieux comprendre les causes de la douleur chronique, commençons à voir par quel mécanisme on ressent la douleur aiguë.

Une sensation douloureuse (ou nociception) permet à l’organisme de réagir à des agressions “nocives” pouvant endommager les tissus.

La douleur est causée par l’excès d’une stimulation de récepteurs (4) (les nocicepteurs et mécanorécepteurs) au niveau des terminaisons nerveuses de neurones sensitifs disséminées dans tous les organes et tissus (à l’exception du cerveau).

On distingue 2 types de nociception (5):

La douleur qui provient de nocicepteurs et de mécanorécepteurs (récepteur qui nécessite un signal mécanique afin d’être activée) situés dans les organes des cavités thoraciques et abdominales.
La douleur qui résulte d’une agression ressentie au niveau de la peau, des articulations ou des muscles.

Quelle que soit la douleur, lors d’une agression, la sur-activation des nocicepteurs et mécanorécepteurs conduit à une propagation de l’information via les nerfs nocicepteurs jusqu’à la moelle épinière. L’influx sera ensuite relayé jusqu’au cerveau (pour être un peu plus précis, l’aire du cerveau en question est barbarement appelée “aire somesthésique du cortex”).

Ce n’est qu’à ce moment là que le signal est identifié comme une douleur et que nous avons mal. Aïeeouille !

ÇA FAIT MAL DE VIVRE AVEC FLT3

Revenons à la douleur neuropathique; celle-ci apparaît le plus souvent suite à un traumatisme ou à un acte chirurgical comme pour Georgette. Pour remonter aux origines de ces maux sans mal, des chercheurs essaient de mettre en évidence le rôle probable du récepteur FLT3 dans les neuropathies.

En temps normal, l’activation de FLT3 par la liaison avec son ligand (la molécule FL,une cytokine, c’est une molécule qui permet aux cellules du corps de communiquer entre elles) conduit à différentes réponses : la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire ou l’apoptose (suicide de la cellule) (6). Le récepteur FLT3 contrôle donc des événements extrêmement importants de la vie cellulaire. Il a aussi été identifié comme étant un facteur de risque aggravant dans la Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) (7, 8). En effet, étant un facteur clé de la régulation de la prolifération, la différenciation et la survie des cellules souches du sang et du Système Immunitaire (9), sa sur-activation favorise le développement et la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre de la LMA, les cellules tumorales en prolifération vont souvent endommager de façon irrémédiable les nerfs sympathiques à proximité, ce qui peut conduire à des douleurs neuropathiques, même une fois les cellules cancéreuses éradiquées. Chez les patients souffrants de Neuropathie, l’activation de FLT3 dans les neurones sensitifs du ganglion rachidien (i.e : des neurones sympathiques) (10) est suspectée de produire un message nerveux qui sera ressenti comme douloureux.

Ainsi, lors de l’opération de Georgette, l’acte chirurgical a engendré une importante libération de la molécule FL. En effet, les cellules de défense du corps avaient un besoin accru de cet intermédiaire de communication ! Suite à l’envahissement de la zone opérée par la molécule FL, les récepteurs FLT3 du nerf de la cuisse de Georgette ont été stimulés.

Effectivement, un nerf important de la cuisse se trouvait dans la zone opérée de Georgette : le nerf fémoro-cutané ! Et c’est la stimulation des récepteurs FLT3 de ce dernier qui a eu pour conséquence cette sensation douloureuse.

C’est ce que montre le schéma ci-dessous, où, dans le cas de Jeannette (l’amie de Georgette), l’activation de FLT3 initie une réponse normale. Cependant, dans le cas de Nounours, qui vient de subir une opération, l’activation de FLT3 conduit à la production d’un signal qui sera ressenti comme douloureux et qui n’est lié à aucune lésion physique. Ce serait donc le contexte d’activation de FLT3 qui serait déterminant.

Pauvre Nounours, il a développé une Neuropathie après que Jeannette, l’amie de Georgette qui n’en était pas à sa première Anisette, ait voulu montrer à sa petit-fille Pierrette l’opération qu’a subie sa jument Blanchette (vous suivez ?) (Images : Pixabay (CC0), Schéma : Emmanuel)

Le lecteur avisé (i.e. : le lecteur de Culture Biologique Numérique) ne manquera pas de repérer que je précise que FLT3 est suspecté d’intervenir dans les douleurs neuropathiques. Effectivement, identifier les causes de ces douleurs, qui ne semblent prendre leur source d’aucune lésion physique, n’est pas une mince affaire.

L’équipe du Pr. Jean Valmier de L’Institut de Neurosciences de Montpellier (11) a récemment mis en place un modèle d’étude en laboratoire des douleurs neuropathiques. En générant une lésion du nerf sciatique par une ligature autour de celui-ci chez des souris, les chercheurs de l’INM ont observé l’invasion du nerf par des cellules immunitaires. Ces cellules relarguent le ligand FL et provoquent une sur-activation des récepteurs FLT3 au niveau du site de l’agression (11.1).

L’équipe du Pr. Valmier l’a montré en mesurant chez ces souris les niveaux de réponse douloureuse à une stimulation mécanique (Test des filaments de Von Frey) (12). Celles-ci présentent une hypersensibilité au stimulus douloureux (11.2). Les douleurs neuropathiques sont aussi caractérisées par une hypersensibilité à des stimuli de types tactiles qui seront ensuite ressentis comme très douloureux, c’est ce que l’on appelle la dysesthésie (13). Nos dignes représentants de l’espèce Mus musculus (14) sont donc atteints de douleurs neuropathiques. À l’inverse, les souris chez qui on a inactivé en laboratoire le récepteur FLT3, sont presque insensibles à la douleur et ne présentent aucun symptôme de la dysesthésie.

Ainsi, il semblerait que les neurones moteurs et sensitifs du nerf sciatique permettent la conduction d’un signal ressenti comme douloureux à travers l’activation de FLT3 après que le nerf a subi un traumatisme.

Le lecteur avisé (décidément, toujours le même) se demandera quel est le lien entre les neuropathies induites par la LMA, la neuropathie de Georgette et les souris qui semblent immunisées à la douleur. Eh bien peut-être tout ou peut-être rien. C’est bien ça le problème, les travaux visant à expliquer par des données physiologiques les douleurs neuropathiques n’en sont qu’à leur balbutiements. Tout est à faire, du marquage des récepteurs afin de déterminer leur répartition dans les différents tissus en passant par les mécanismes de transmission du signal.

LES MAUX DE LA FIN

Dans le cas de Georgette, les médecins emploient le terme de « méralgie paresthésique », C’est à dire une affection neurologique, suite à une lésion sur le nerf fémoro-cutané (un nerf sensitif de la cuisse). Plus simple d’écrire ce terme sophistiqué sur une ordonnance plutôt que de tenter de décrire ce mal être insidieux !

Aucun répit pour Georgette. Pas même le Qutenza®, un patch au piment, nouveau traitement insolite des douleurs neuropathiques, n’en sera venu à bout.

Il semble alors évident que Doliprane®, Tramadol® et autres antidouleurs n’auront eu pour seul effet que la déception et la désillusion.

Georgette, c’est ma grand-mère, mais ça pourrait aussi être la tienne, ton parent, ton ami, qui, désarmé, doit faire face à une douleur qu’on ne peut ni comprendre ni expliquer. C’est pour ça que la recherche est essentielle, un premier pas peut-être vers l’amélioration de la vie de ces patients.

Finalement, pour les aventuriers de la science et les assoiffés de connaissances voici un encadré “POUR EN SAVOIR PLUS” si vous voulez… En savoir plus !

POUR EN SAVOIR PLUS !
LA RECONNAISSANCE DES SIGNAUX DE DOULEURS CHEZ LA SOURIS

Indiana Jones and the Kingdom of the Crystal Skull

Détecter des signes de douleurs chez les animaux est une condition sine qua none dans ce type d’étude.

Si on est effectivement capable de reconnaître un humain souffrant, l’observation est beaucoup moins évidente chez les autres êtres vivants.!

Les signaux de détresse sont propres à chaque espèce !

Donc La reconnaissance des signes de détresse, chez les animaux se fait par une évaluation du comportement (15).

Lorsque l’animal de laboratoire souffre, il adopte certains comportements particuliers:

L’absence de toilettage.
Une perte d’appétit, une léthargie (ex: sédentarité anormale).
Un état de méfiance.
Grincement des dents, grattages, morsures.

Autre élément à prendre en compte:

La souris est une espèce proie, donc en présence de ses prédateurs (chat, hiboux mais aussi l’Humain) elle dissimule les signes de douleur. Pour évaluer le comportement de la souris, il sera donc souvent nécessaire aux chercheurs de se cacher !

Certains instruments d’estimation de la sensibilité de l’animal sont également disponibles.

Par exemple, Le professeur Valmier et son équipe ont utilisé le test des filaments de Von Frey (cité plus haut). Ce test met à l’épreuve la sensibilité cutanée des souris à des pincements par des fils de diamètre varié (16).

LA DOULEUR NEUROPATHIQUE ET L’INSENSIBILITÉ AUX ANTI-DOULEURS GÉNÉRIQUES

En général, lorsque l’on a mal, on avale un doliprane et pouf : la douleur disparaît quelques temps après. Mais dans le cas de mamie Georgette, les anti-douleurs en libre service sont insuffisants pour calmer sa douleur.

Vous pourriez nous dire:

‘ Eurêka, mais oui, bien sûr ! À force de prendre du paracétamol, mamie est devenue insensible à l’antidouleur. Son corps s’est habitué à la prise de ce médicament et n’y réagit tout simplement plus ! ‘

Et pourtant, même si votre raisonnement est on ne peut plus crédible, ce n’est pas la raison.

Pour traiter la douleur, on a deux grandes familles d’antidouleur (ou antalgiques):

Les antalgiques non opiacés
Les antalgiques opiacés: la morphine par exemple

Dans la famille des antalgiques non opiacés on peut compter notre bien aimé paracétamol ! Le paracétamol est ce que l’on appelle un “antipyrétique” (anti-fièvre), son mécanisme d’action va conduire à une diminution de la prostaglandine qui provoque la douleur et la fièvre mais il ne va agir que sur les effecteurs de la douleur aigüe (qui est produit à la suite d’un traumatisme mécanique) or mamie Georgette a des douleurs neuropathiques.

Mais attention, il est important de savoir que le mécanisme d’action du paracétamol présente encore quelques mystères pour les chercheurs, tout n’est pas encore élucidé ! (Par contre, les antalgiques opiacés pourraient fonctionner sur mamie Georgette, mais l’utilisation reste controversée à cause de leurs nombreux effets secondaires…) (17)

Pour finir, nous sommes des gens plutôt sympas, donc voici une petite info qui vous rendra absolument irrésistible en soirée : Le nom « paracétamol » vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol.

WHAOU ! (…De rien.)